組裝氮雜環丁烷的新方法

Aza Paternò–Büchi 反應,是一種分子間[2+2]環加成反應將亞胺和烯烴轉化為含氮四元環,即氮雜環丁烷(azetidines)。這類化合物在藥物化學中具有重要價值,因為其結構中的氮雜環可以增加藥物的三維結構(讓藥物結構更為立體),這能有效改善藥物代謝動力學,並降低其脂溶性。改善藥代動力學意味著可以增加藥物與生物靶點的結合效率,從而提高藥物的活性和選擇性,也能讓藥物在生物體內的吸收、分布、代謝和排泄的過程更為理想;降低脂溶性則是可以減少藥物在脂肪組織中的積累,降低其潛在副作用。據統計,美國食品藥品監督管理局(FDA)批准的所有小分子藥物中,有60%包含至少一個氮雜環。這些含有氮雜環的藥物比如抗生素、抗癌藥物和抗抑鬱藥等等。然而,相比於五元和六元的氮雜環,氮雜環丁烷在目前的藥物中所占比例不到1%,占比這麼低是因為現有合成方法的局限性。傳統上,合成氮雜環丁烷的方法包括透過非環胺的親核取代反應、β-內醯胺的還原反應以及氮雜雙環丁烷的環張力釋放反應等。然而,這些方法通常需要嚴格的反應條件,或需要前驅物的預官能化,這大大限制了氮雜環丁烷的合成。

 

近日,美國麻省理工大學和密西根大學的研究團隊,成功研發出利用可見光(427 nm)和銥催化劑促進Aza Paternò–Büchi 反應的方法,直接讓烯烴例如(苯乙烯、二烯)和非環狀肟(oxime)進行分子間[2+2]環加成反應合成出氮雜環丁烷,並利用這種方法合成了藥物epi-penaresidin B。研究人員發現,該方法可以使兩者的前緣分子軌域能量相匹配,從而降低反應的過渡態能量,促進氮雜環丁烷的生成。除此之外,該反應的條件溫和,在微涼環境(fan-cooled)反應一天即可,且適用於多種官能基,研究團隊至少合成出了40種氮雜環丁烷。研究人員表示,本研究開發了一種高效合成氮雜環丁烷的新方法,為藥物研發提供了新的思路。

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