Ju-Hsuan Hsu, TszIn Leung, Yang-Chang Wu, Chin-Hung Lai, Youness El Bakri,
Chi-Fen Chang, and Ta-Hsien Chuang
J. Org. Chem. 2024, 89, 17, 12524–12532
中國醫藥大學 藥學系 莊大賢教授
中國醫藥大學 醫學系解剖學科 張綺芬副教授
吲哚環是一種天然物與生物活性分子的重要骨架，其中環戊并[b]吲哚由於展現多樣的生物活性，在化學與藥學領域都受到許多關注。Etrasimod (APD334)是一種手性的環戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物，之前的研究已知其為有效的鞘氨酸-1-磷酸鹽1 (S1P1) 受體拮抗劑，可用作於治療多發性硬化症和其它自身免疫性疾病的新一代藥物。目前，光學純的etrasimod是透過拆解其外消旋混合物的方式獲得；因此，開發光學純的環戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物之合法具有重要意義。
我們研究團隊成功由市售可得的(1S,4R)-(+)-順式-4-乙醯氧基-2-環戊烯-1-醇為反應起始點，先合成單環的氨基甲酸酯加成物後，透過關鍵性的手性轉移Al2O3-促進脫羧重排反應，可以分別合成光學純的(4R)-(+)-苯胺基環戊-2-烯酮或其(-)-鏡像異構物，作為關鍵的合成子；接著將其經一鍋化的醯化/Michael加成反應，然後進行酮 α-芳基化反應，轉變為高環張力的四環稠合内醯胺。後續，移除結構的氧代基團，經甲醇分解四環内醯胺、二氢吲哚的氧化與酯水解反應，可以得到總產率5.6%的etrasimod (98%對映體過剩率)。
本研究的重要性在於：透過手性轉移Al2O3-促進脫羧重排反應，即可由單一種市售起始物，分別合成(R)-或(S)-環戊并[ b]吲哚-3-基乙酸衍生物；而且也是首次藉由不對稱反應，合成etrasimod及其(S)-光學異構物，並確認其絕對立體組態。