Hydrogen sulfide coordinates glucose metabolism switch through destabilizing tetrameric pyruvate kinase M2
Rong-Hsuan Wang, Pin-Ru Chen, Yue-Ting Chen, Yi-Chang Chen, Yu-Hsin Chu,
Chia-Chen Chien, Po-Chen Chien, Shao-Yun Lo, Zhong-Liang Wang, Min-Chen Tsou,
Ssu-Yu Chen, Guang-Shen Chiu, Wen-Ling Chen, Yi-Hsuan Wu, Lily Hui-Ching Wang,
Wen-Ching Wang, Shu-Yi Lin, Hsing-Jien Kung, Lu-Hai Wang,
Hui-Chun Cheng & Kai-Ti Lin
Nature Communications, 15:7463, 2024
中國醫藥大學 王陸海 副校長暨中醫學院講座教授
國立清華大學 生命科學暨醫學院 鄭惠春副教授
國立清華大學 生命科學暨醫學院 林愷悌副教授
在癌細胞中，新陳代謝的改變是促進癌症進展的關鍵因素之一。正常細胞在氧氣充足時會進行有氧呼吸，透過粒線體產生大量能量；而在缺氧情況下，則會透過糖解作用生成少量能量，並產生乳酸。然而，癌細胞即便在氧氣充足時，仍偏向以糖解作用為主要代謝方式，這種現象稱為瓦氏效應（Warburg Effect）。癌細胞藉由這樣的代謝改變，獲得糖解作用的中間產物，用來合成DNA、RNA和蛋白質，從而快速增生。科學家對癌細胞這種特有的能量代謝模式有濃厚興趣，並希望通過引導癌細胞恢復正常的有氧呼吸，減緩核酸與蛋白質合成，因此抑制細胞分裂。而在這方面，丙酮酸激酶PKM2的活性扮演了關鍵角色。我們的研究發現，腫瘤中的缺氧環境會引發氣體訊號分子硫化氫（H2S）的生成，進而透過蛋白修飾改變PKM2的結構，將其從高活性的四聚體轉變為低活性的二聚體，促進癌細胞攝取更多葡萄糖進行糖解作用並快速增殖。研究團隊進一步發現硫化氫對PKM2的修飾位點，並證明阻止這種修飾可改變癌細胞的糖代謝途徑，促使其恢復有氧呼吸，切斷增生所需的中間產物供應，從而抑制癌細胞增殖。進一步的小鼠實驗顯示，阻止硫化氫修飾PKM2能有效抑制乳癌生長。這一發現提供了潛在的抗癌策略，未來若能開發成藥物，可望應用於多種癌症的治療。