Ai-Lin Chen, Zih-Jheng Lin, Hsiao-Yu Chang, and Tsung-Shing Andrew Wang
J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 2, 1518–1528

國立臺灣大學 化學系 王宗興副教授

活性羰基物質(reactive carbonyl species, RCS)為生物分子經由氧化過程所產生的代謝物，作為具活性的親電子基，RCS可修飾上蛋白質、氨磷脂、核酸等生物分子的親核位點，形成脂氧化與糖化終產物，而這些物質的累積會導致許多與氧化壓力相關之疾病。作為可能的生物標記，RCS應可被用來觸發藥物的生成，然而，有效、具選擇性且用以探索RCS的標記方法尚未被廣泛開發。 於此研究，我們利用三苯基鏻基團(triphenylphosphonium groups)選擇性標記RCS，進行水相威悌反應(Witting reaction)後產生的α, β-不飽和羰基，可再經由共軛加成反應達成功能化與其他應用。

首先，我們設計了有無氘化的三苯基鏻探針，其在質譜中的同位素訊號可幫助RCS標記產物的辨認，利用此特性，我們成功於細胞中觀察到數種與脂質過氧化終產物(advanced lipoxidation end products, ALEs)和糖化終產物(advanced glycation end products, AGEs)相關的RCS。另外，為了生成標靶型共價抑制劑(targeted covalent inhibitors, TCIs)的類似物，我們設計了TCI前驅物，而於研究中也成功展示丙烯醯胺(acrylamide)共價抑制劑可藉由細胞內源的RCS觸發而生成。最後，藉由與不同RCS進行反應，於丙烯醯胺附近帶有不同官能基的TCI類似物可被生成，有助於做為抑制劑混合物。我們也發現此結構的不同可影響TCI類似物對於蛋白質結合的趨勢，進而改變藥物的細胞毒性。本研究揭示了細胞內源RCS 可作為觸發藥物活性的來源，也提出了具生物相容性之水相威悌反應可作為有效 建構藥物的策略。