伊波加因的全合成新方法:七步達成

伊波加因(ibogaine),是一種單萜吲哚生物鹼,經初步臨床試驗結果顯示,該生物鹼具有強大的「抗成癮」特性,能夠抑制成癮患者對成癮藥物(例如海洛因)的渴求,也能改善憂鬱症和創傷後壓力症候群等精神疾病。然而,目前伊波加因主要是從鵝花樹(Tabernanthe iboga,原產於中非)中提取(約佔根皮的0.3-0.4%);或是先從非洲馬鈴果(Voacanga africana)中分離出濃度較高的老刺木鹼(voacangine,約佔根皮的1%),再透過半合成方法(semi-synthesis,先從天然物中提取中間體,再進行化學轉化)將其轉化為伊波加因。在人工合成方面,迄今為止,只有三種伊波加因的全合成方法被報導過,其合成步驟數高達9-15步,而總產率只有0.14-4.61%。這些方法不僅難以規模化生產,產物也不具對映選擇性,也無法進行後期結構的修飾。除此之外,伊波加因在使用上也面臨了安全隱憂,其會抑制心臟中的hERG離子通道,可能導致心律不整。而開發其更高效的全合成方法不僅能解決供應問題,還能透過結構修飾創造出更安全的類似物。

近日,美國加州大學戴維斯分校的研究團隊,成功研發出一種高效的伊波加因全合成方法,他們從普通的吡啶出發,僅需七個步驟就能大量製備伊波加因,產率達10-14%,這比過去的所有合成方法更簡單、更高效。該全合成方法的特別處在於,他們將Fischer吲哚化反應放在最後一步,這個策略讓他們不僅能合成出伊波加因,還能靈活製備相關的生物鹼和新型類似物。他們成功合成了伊波加胺(ibogamine)、伊波加林(ibogaline)和馬山茶鹼(tabernanthine)等天然產物,還實現了(+)-伊波加因的對映選擇性全合成,其對映體過剩率高達99:1。研究團隊透過生物測試發現,新合成的(−)-10-氟代伊波加胺顯示出優異的神經可塑性,並能有效調節血清素轉運蛋白,且在促進血清素釋放方面的效果比抑制血清素強20倍,這種特性有助於開發更有效的抗成癮藥物。雖然該研究尚未直接證明新合成的類似物能避免心律不整問題,但仍有望透過進一步的結構最佳化,減少對hERG通道的抑制,從而開發出更安全的抗成癮藥物。

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