現代藥物化學家正在開發更複雜的分子，來應對難以治療的疾病，這促使他們合成具有較高sp³特性（Fsp³）的結構以增強分子特異性和改善分子的物理、化學性質。高sp³特性的飽和分子（如哌啶）與高sp²特性的平面分子（如吡啶）不同，平面分子可以透過芳香族親電取代和鈀催化偶聯反應輕鬆進行官能化反應，但三維飽和分子卻無法。哌啶是藥物和天然產物中常見的飽和雜環，目前獲FDA批准的含哌啶藥物中，雙取代的哌啶佔了61%。然而，要精準合成此類結構的話，往往需要繁雜的官能基保護、氧化還原操作和掌性控制。這樣的傳統合成步驟不僅冗長，還缺乏了標準化的策略。舉例來說，合成一個複雜的雙取代哌啶通常需要8個步驟，而其中的大多數步驟無法互相通用於其他雙取代哌啶，只適用於單一個案。因此，科學家目前迫切需要一種更簡便、更標準化且更能精確控制立體化學的方法來合成雙取代哌啶，以滿足現代藥物對Fsp³分子的需求。

近日，美國斯克里普斯研究所的研究團隊，結合了酶催化C–H氧化與自由基交叉偶聯，成功簡化了雙取代哌啶的合成。研究團隊首先最佳化了多種酶系統，包括trans-P4H和P4H810，並用這些酶來合成5種不同構型的羥基哌啶（含羥基與羧基），其轉化率接近100%。隨後，團隊再利用這些羥基哌啶進行自由基交叉偶聯，將羥基置換成其他官能基團，以合成多種高價值化合物。例如，透過鎳電催化偶聯反應（nickel electrocatalytic cross-coupling），可一步合成神經激肽受體拮抗劑的關鍵中間體；天然產物swainsonine的合成從14步縮短至5步；高血壓治療藥－腎素抑制劑的合成則省略了6個貴金屬催化步驟，將成本從$1,765降至僅$1。研究人員表示，這種雙取代哌啶的合成方法為藥物研發提供了更高效、經濟且環保的途徑。