氮雜環化合物廣泛存在於商業藥物中,因此在分子中選擇性地引入氮原子是一種前景看好的製藥方法,該方法又被稱為骨架跳躍(scaffold hopping)。骨架跳躍最初是由Schneider等人於1999年提出,在當時被視為一種合成新藥物的策略,策略即透過簡單的結構修飾來改變分子的生物學和藥理學特性。近年來,科學家們發展了多種編輯骨架的方法,尤其是後期的官能化,科學家已在碳、氮和氧原子插入有了重大進展。然而,現有的氮原子插入方法主要依賴氮烯中間體,這些中間體通常需要嚴苛的反應條件才能生成,例如使用重金屬、過量的強氧化劑或自燃試劑(pyrophoric reagents),這大大限制了它們的合成應用。除此之外,對於已含有一個氮的雜環,要再進行氮原子插入反應的話,則需要先對起始物的氮做保護基,這相當費時費力。再者,目前對於吡咯、吲哚和咪唑這類氮雜環的直接氮原子插入研究很有限,只有少數成功案例。因此,開發一種能在溫和條件下、無需依賴氧化劑的氮原子插入方法,將有助於簡化含複數氮雜環的合成步驟。
近日,美國奧克拉荷馬大學的研究團隊,成功利用硫醯亞胺氮烯(sulfenylnitrene)的獨特反應性,成功實現了對吡咯、吲哚和咪唑等氮雜環的單一氮原子插入,分別將它們轉化為嘧啶、喹唑啉和三嗪。研究人員開發了三種可以生成硫醯亞胺氮烯的前驅物(SNP-1、SNP-2和SNP-3),這些前驅物可在廣泛的溫度範圍(-30至150°C)內生成相對應的硫醯亞胺氮烯,這三個氮烯皆容易製備且穩定性高。研究發現,這種氮插入方法不會影響其他官能基(傳統方法會影響),官能基例如酚類和硫醚。該方法目前已成功應用於複雜的天然產物、氨基酸和藥物分子,例如農用殺菌劑fenpiclonil和fludioxonil,以及抗精神病藥物elopiprazole。研究團隊還透過密度泛函理論計算,深入研究了反應機制,並發現了硫醯亞胺氮烯是透過不對稱的偶極過渡態與吡咯反應,形成關鍵中間體。實驗結果表明,這種氮插入的區域選擇性,是優先發生在近電子供體的位置,而非電子受體附近。研究人員表示,這些發現為設計更高效的氮原子插入反應提供了堅實的理論基礎。