Copper(I)-Catalyzed Intramolecular Tandem Acylation/O-Arylation Under Mild Conditions: Synthesis of Benzofuro[3,2-c]quinolin-6(5H)-ones and G-Quadruplex-Targeting Analogs
Show-Jen Chiou, Yi-Chien Lin, Yi-Fu Chang, Yu-Fen Chen, Tzu-Hao Lo, Chia-Shen Tsai,
Hung-Chun Liao, Pei-Yi Tsai, Shih-Hsien Chuang, and Jiann-Jyh Huang
J. Org. Chem. 2025, 90, 974–805
國立中山大學 生技醫藥研究所 黃建智副教授
有機合成化學家常開發新化學反應用於合成已知分子，而藥物化學家則使用已知合成法創造具生物活性之新分子。本研究結合二者之創新點，開發一新化學反應並使合成出之分子具有新生物活性。該化學反應為一溫和之銅催化串聯反應，可使各式methyl 2-[2-(2-bromophenyl)acetamido]benzoates轉換為高產率之四環雜環benzofuro[3,2-c]quinolin-6(5H)-ones，且產物上可有各式取代基之組合。該四環雜環產物在引入具胺基之側鏈後，可作為G-quadruplex DNA (G4 DNA)之穩定劑。化合物8d為其中活性最佳者，在濃度為1.0 μM下其可增加G4 DNA之熔點達9.8 °C (Δ Tm)，優於其穩定duplex DNA之能力(4.6倍)。此外，8d亦具有抗癌活性，其抑制癌細胞MDA-MB-231 (三陰性乳癌)生長之GI50為0.41 μM。G4 DNA是一種特殊的四股結構DNA，可穩定基因組的特定區域，特別是端粒(telomere)和促進子(promoter)區域，可調控癌症基因的表達並與腫瘤發展相關，因此，穩定G4 DNA可抗癌，而臨床上仍未有G4 DNA穩定劑上市。以benzofuro[3,2-c]quinolin-6(5H)-one之作為G4 DNA之穩定劑未見於文獻或專利報導，因此，本研究對學研界開發以benzofuro[3,2-c]quinolin-6(5H)-one為主結構之G4 DNA穩定劑將有所助益。