Mohammadreza Allahyartorkaman, Ting-Hsuan Chan, Eric H.-L. Chen, See-Ting Ng,
Yi-An Chen, Jung-Kun Wen, Meng-Ru Ho, Hsin-Yung Yen, Yung-Shu Kuan,
Min-Hao Kuo, and Rita P.-Y. Chen
J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 12, 10172–10187

中央研究院 生物化學研究所 陳佩燁研究員

阿茲海默症是最常見的一種失智症，儘管科學家們已研究超過一個世紀，目前尚無根治方法，且隨著人類壽命延長，患者人數逐年增加，對家庭和社會造成巨大負擔。近年來引人注目的三種抗Aβ 抗體，雖然已獲得美國食品藥物管理局批准，但其高昂的價格、有限的延緩失智效果、及可能致死的副作用，使治療的焦點再次轉向濤蛋白(tau)。

濤蛋白是一種結構無序蛋白，有許多帶正電或負電的胺基酸，而疏水性的胺基酸則含量非常少。 已知阿茲海默症病人腦神經細胞會有許多神經纖維糾結，且神經纖維糾結的量越多，失智越嚴重。而這種神經纖維糾結的形成，來自「過度磷酸化」的濤蛋白(p-tau)。因此在濤蛋白的研究中，很多是在找出「磷酸化」、「濤蛋白」、及「神經纖維糾結形成」之間的關聯。

我的實驗室中來自伊朗的博士班學生Mohammad利用一種特殊設計，在大腸桿菌中同時表現會互相吸引靠近的一種磷酸化酵素和濤蛋白，使我們可以從大腸桿菌中得到帶有2到9個磷酸根的過度磷酸化濤蛋白。由於我們可以純化到沒有被RNA污染的tau及p-tau，很幸運地發現p-tau有非常特殊的形成「液-液相分離」(liquid-liquid phase separation)的傾向，這種由溫度變換引發且可逆的「液-液相分離」現象，與不論是否濤蛋白有磷酸化都會被RNA 誘導而形成的「液-液相分離」現象，在形成的驅動作用力種類和動力學都不同。而且最重要的是，只有這種自發形成「液-液相分離」狀態下的p-tau, 會引發細胞內以螢光蛋白標誌的濤蛋白片段沿著核膜聚集, 跟阿茲海默症病人腦神經細胞中神經纖維糾結的形成位置很像, 這個新發現為阿茲海默症的研究提供了全新的方向。