改造雜環化合物的結構,是藥物研發領域中的重要策略,科學家能藉由改造雜環結構來發現新藥。四元環雜環化合物,尤其是「氧雜環丁烷」,因其特有的極性、低分子量和立體結構,在藥物化學中備受重視。該結構能增強與蛋白質結合的能力,並減緩藥物被體內酶分解的速度,所以經常被用來取代分子中的羰基(C=O)或雙甲基(-CH3)2基團。同樣,將氟原子引入有機分子也會帶來有利的特性,例如增加脂溶性和代謝穩定性。由於氟元素和小環結構在當代藥物中很常見,所以開發能高效合成含氟小環雜環化合物的方法變得非常必要,特別是α,α-二氟-氧雜環丁烷這類在藥物研發中較少被研究的化合物。然而,由於小環的張力容易導致環狀結構斷裂,以及氟原子容易從分子中脫離的問題,目前直接將氟引入小環雜環化合物骨架的催化方法仍然很少。傳統合成氧雜環丁烷的方法,如Paternò-Büchi環化、分子內Williamson醚化反應或使用sulfoxonium ylide促進的環氧化物擴環反應,都難以應用於合成α,α-二氟-氧雜環丁烷,主要是因為缺少適合的含氟起始物和試劑。
近日,新加坡國立大學與美國匹茲堡大學的研究團隊,成功開發了一種銅催化方法,能夠高效合成α,α-二氟-氧雜環丁烷。研究團隊使用Cu(CH3CN)4BF4作為催化劑,BrCF2PO(OEt)2作為碳烯前驅物(在反應過程中釋放出二氟碳烯並插入到環氧化物的C-O鍵中,是主要氟源),氟化鉀作為鹼,然後在四氫呋喃中以80°C的條件下進行反應。這種方法可以應用於多種不同結構的起始物,包括各種單、雙和三取代的環氧化物,並能以良好的產率(40-80%)生成相對應的α,α-二氟-氧雜環丁烷,而且反應總是發生在環氧化物分子中特定的化學鍵上。實驗和理論計算都確定了該反應的反應機制,該反應過程涉及自由基中間體,而銅催化劑會促進環氧化物開環和隨後的環化步驟。