能夠形成三維結構的碳原子轉移試劑:Ph₂SCN₂

在藥物化學中,開發具有三維結構的藥物分子非常重要,因為三維結構可以大幅提升藥物分子的藥效和選擇性。然而,現有的碳原子轉移方法,如Seyferth-Gilbert反應、Corey-Fuchs反應,或最近開發的Ph₃PCN₂試劑,都只能將碳原子以不飽和的sp混成方式引入,形成平面分子結構。這些方法通常會產生碳烯或乙烯基中間體(vinylidene intermediate),最終得到的是具有C(sp)-C三鍵或C(sp)-雜原子單鍵的分子,無法打造具三維特性的骨架。至於能夠轉移C(sp³)原子的反應,在過去的研究相當有限,且現有技術如電弧放電法、利用carbon suboxide或diazotetrazole作為碳原子來源的方法,以及使用鉻-碳錯合物的方法,都因極低的選擇性和極低的產率(通常不到1%)而無法廣泛應用。雖然Kato、Baceiredo 團隊曾於2010年報導具有潛力的Ph₂S=C=PR₃試劑,但其應用研究卻未見後續發展;而Tobisu團隊在2023年利用氮雜環碳烯作為C(sp³)原子轉移試劑,也僅能形成一個新的C-C鍵。因此,開發一種能夠高效、高選擇性地轉移C(sp³)原子,並在單一步驟中形成多個新C-C鍵的方法,是科學家亟需突破的挑戰。

近日,德國多特蒙德理工大學的研究團隊,成功合成了一種硫亞基重氮化物(Ph₂SCN₂)試劑,並證實其可以作為高效的C(sp³)原子轉移試劑。研究團隊首先透過讓Ph₂S=C=PPh₃與N₂O反應,進行高選擇性的PPh₃/N₂交換,以84%的高產率合成出目標分子Ph₂SCN₂。接著透過X射線晶體學分析和理論計算,他們確認了該分子的中心碳原子帶有負電荷(-0.62 e),而硫原子則帶有正電荷(+0.90 e)。在反應研究中,Ph₂SCN₂可以先與烯烴進行快速的(3+2)環加成反應,生成pyrazoline sulfur ylide,再與另一個烯烴進行環丙烷化反應,最終釋放N₂,形成多取代的螺[2.2]戊烷。然而,當起始物為含有兩個烯烴(如1,5-己二烯衍生物)官能基時,Ph₂SCN₂能在一步反應中直接形成高度張力的橋接螺環化合物,如三環[4.1.0.0¹,³]庚烷(產率72%)及三環[5.1.0.0¹,³]辛烷(產率81%)等剛性結構。這些新型三維骨架具有獨特的幾何形狀,其中螺碳原子(spiro-C-center)周圍形成了四個新的C-C鍵,實現了真正的C(sp³) 原子轉移。

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