在有機化學合成中，「選擇性」非常重要，尤其當分子中存在多個相似的反應位點時（相似官能基時）。吡唑（pyrazole）是「低選擇性」反應的典型代表：作為一種含兩個氮原子的五元雜環化合物，吡唑廣泛存在於各種藥物和農藥中，而其N-烷基化反應的低選擇性問題長期困擾著化學家。具體來說，當非對稱吡唑進行烷基化時，由於兩個氮原子都可能被烷基化，加上吡唑本身的互變異構（tautomerization）現象，通常會產生兩種難以區分的異構物（regioisomers），這就是所謂的「吡唑烷基化問題」。而且這些異構物會因物理性質相似，而導致後續很難分離、純化。為了提高吡唑N-烷基化反應的選擇性，科學家嘗試過各種解決方案，例如設計特殊的親電試劑、使用可拆卸的立體保護基、或採用生物催化等方法，但這些策略往往只適用於特定的取代基或反應條件，無法通用。這個問題直接限制了吡唑類化合物在藥物開發中的應用，因此化學家們迫切需要一個根本性的解決策略。

近日，美國芝加哥大學的研究團隊，研發出一種「策略性原子置換」方法（Strategic atom replacement），成功解決了吡唑N-烷基化低選擇性問題。他們的方法是先從異噻唑（isothiazole，即pyrazole的其中一個氮變為硫）出發，並將其中的硫原子視為「佔位原子」（placeholder atom），再透過一系列化學轉化將硫原子替換成氮原子及其相連的烷基，最終得到選擇性極高的N-烷基吡唑。這個轉化的關鍵中間體是1,2,3-噻二嗪-S-氧化物（TDSO），一種極少被研究的六元雜環化合物。研究人員發現TDSO具有兩個化學性質截然不同的氮原子：一個類似硫醯胺（sulfinamide-like），另一個類似亞胺（imine-like）。利用這種電子和立體上的差異，他們成功實現了高選擇性的烷基化反應，選擇性從3.2:1提升到超過20:1。更重要的是，烷基化後的TDSO在加熱條件下（80-115°C），會自發脫去二氧化硫（SO），並直接生成目標產物N-烷基吡唑。研究團隊透過一系列實驗證明了這個方法的通用性，成功合成了超過40種結構多樣的吡唑化合物，包括那些取代基差異極小（如苯基vs.對氯苯基）的異構物，選擇性均超過86%。