麥角生物鹼(Ergot alkaloid),是重要的藥物化合物,廣泛用於治療各種疾病。2024年,半合成麥角生物鹼——麥角二乙醯胺——獲得了美國食品藥物管理局的認定,可應用於治療廣泛性焦慮症,該症影響美國2.7%人口。麥角生物鹼包含超過70種天然化合物以及眾多半合成(semi-synthetic)產物,可作為腎上腺素、血清素和多巴胺受體的促進劑或阻斷劑,影響血管平滑肌、中樞神經系統和內分泌系統。這些化合物可用於治療急性偏頭痛、產後出血、泌乳素過高症、巴金森症及阿茲海默症等疾病。所有的麥角生物鹼之所以有藥效,是因為tetracyclic ergoline結構中的「C環」與多巴胺、血清素和腎上腺素等受體結構相似,因此能夠調節受體活性。這個關鍵的C環,是由血紅素過氧化物酶(EasC)催化形成,透過複雜的自由基氧化環化反應所構建。傳統觀念認為,一般的過氧化物酶只能執行異化反應,也就是將過氧化氫分解成水和氧氣。但EasC這種新發現的過氧化物酶不與過氧化氫反應,而是直接與氧氣反應。科學家對此反應機制的理解有限。
近日,中國生物學技術創新中心的研究團隊,成功利用冷凍電子顯微鏡技術解析了Claviceps fusiformis(麥角病原體)的EasC結構,EasCCf,理解了其催化機制。與傳統過氧化物酶不同,EasCCf呈現了前所未見的二聚體結構;且EasCCf的受質prechanoclavine (PCC)並沒有與血紅素部分結合,而是與NADPH的binding pocket結合。研究表明,PCC透過relay amino acids(M130、F131、F132)將電子傳遞給血紅素中的三價鐵,並同時與氧氣結合形成化合物,隨後再分解產生超氧化物。這些超氧化物再透過11.6 Å長的隧道進入NADPH的binding pocket,在那裡催化了PCC的自由基氧化環化反應。