Structural Insights into the Binding and Degradation Mechanisms of Protoporphyrin IX by the Translocator Protein TSPO

Pei-Shan Yeh, Chieh-Chin Li, Yi-Shan Lu, and Yun-Wei Chiang

JACS Au 2023, 3, 10, 2918–2929

國立清華大學 化學系 江昀緯教授

本研究針對轉位子蛋白（TSPO）與Protoporphyrin IX（PpIX）的相互作用從分子層次角度提供了關鍵見解。TSPO在細胞基本運作中扮演重要角色，尤其在神經疾病和癌症中是一個常見的過度表現膜蛋白，因此成為重要、熱門的藥物目標和生物標記。然而，TSPO與配體特別是內源性PpIX的結合機制至今仍不甚明了。本研究突破了對TSPO結構和功能的傳統認知，尤其是對於TSPO蛋白質內環（LP1）的作用有新的發現。與先前認為LP1作為TSPO調節PpIX配體結合的蓋子不同，本研究發現LP1實際上是穩定TM3-TM4跨膜螺旋連接器（LP3）的關鍵，這對維持TSPO本身配體結合口袋結構至關重要。此外，研究通過大量突變分析揭示了關鍵殘基（如W51和W138）在TSPO活性中的作用，尤其是在PpIX的降解過程中扮演關鍵位點。雙電子自旋共振DEER測量結果發現，在脂質所構成的奈米盤nanodisc環境下，大幅度的TSPO結構變化並非其與PpIX結合所必需的條件，這顯示了特定殘基的空間排列對TSPO功能的重要性，另一方面，本研究發現PpIX是藉由在雙層脂質中的移動進入TSPO配體結合空腔，無需TSPO進行構形變化，確立TSPO與PpIX結合途徑。本研究的這些發現對於神經學、藥理學以及開發針對TSPO的新型治療方法具有廣泛的影響，為未來的研究和治療提供了新的方向。

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