Structural Insights into the Binding and Degradation Mechanisms of Protoporphyrin IX by the Translocator Protein TSPO


Pei-Shan Yeh, Chieh-Chin Li, Yi-Shan Lu, and Yun-Wei Chiang

JACS Au 2023, 3, 10, 2918–2929

國立清華大學 化學系 江昀緯教授

本研究針對轉位子蛋白(TSPO)與Protoporphyrin IX(PpIX)的相互作用從分子層次角度提供了關鍵見解。TSPO在細胞基本運作中扮演重要角色,尤其在神經疾病和癌症中是一個常見的過度表現膜蛋白,因此成為重要、熱門的藥物目標和生物標記。然而,TSPO與配體特別是內源性PpIX的結合機制至今仍不甚明了。本研究突破了對TSPO結構和功能的傳統認知,尤其是對於TSPO蛋白質內環(LP1)的作用有新的發現。與先前認為LP1作為TSPO調節PpIX配體結合的蓋子不同,本研究發現LP1實際上是穩定TM3-TM4跨膜螺旋連接器(LP3)的關鍵,這對維持TSPO本身配體結合口袋結構至關重要。此外,研究通過大量突變分析揭示了關鍵殘基(如W51和W138)在TSPO活性中的作用,尤其是在PpIX的降解過程中扮演關鍵位點。雙電子自旋共振DEER測量結果發現,在脂質所構成的奈米盤nanodisc環境下,大幅度的TSPO結構變化並非其與PpIX結合所必需的條件,這顯示了特定殘基的空間排列對TSPO功能的重要性,另一方面,本研究發現PpIX是藉由在雙層脂質中的移動進入TSPO配體結合空腔,無需TSPO進行構形變化,確立TSPO與PpIX結合途徑。本研究的這些發現對於神經學、藥理學以及開發針對TSPO的新型治療方法具有廣泛的影響,為未來的研究和治療提供了新的方向。

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