三氟甲基化反應的新方法:模組化流動策略

三氟甲基(CF3),是一個在藥物和農業化學品中非常重要的官能基團,它能顯著提升化合物的性質。具體來說,CF3基團能增加分子的脂溶性和代謝穩定性,從而提高藥物的效力。然而,要把CF3基團接到硫、氧和氮等雜原子上(能進一步調整親脂性、抗氧化性和酸鹼特性),是非常困難的任務,主要是因為缺乏通用的合成方法。目前,含有這些氟化基團(如OCF3、SCF3和NCF3)的藥物,佔所有CF3含量藥物的比例僅不到10%。這樣的低比例,主要是因為合成上需要使用昂貴、對水敏感且低原子經濟性的特製試劑,而這些特製試劑的製備通常涉及繁瑣的步驟,導致大量含氟廢棄物產生。有鑑於歐盟提議的新法規,開發一種能夠在合成後期階段,從簡單的非氟化有機分子導入這些基團的方法變得相當重要。理想情況下,這種方法應該要使用便宜且容易得到的鹼金屬氟化物源(如氟化銫),以避免進一步的污染。這樣的方法不僅可以減少對全氟烷基物質(PFAS)的需求,還能最大限度地減少廢物產生,以符合歐盟提議的新法規。因此,開發一種通用、且環保的方法來合成CF3-雜原子的化合物,對於藥物化學和農業化學的發展相當有益處。

 

近日,荷蘭阿姆斯特丹大學的研究團隊,開發了一種模組化流動平台(modular flow platform),簡化了雜原子-CF3基團的合成。他們的方法使用了易取得的有機前驅物——如被保護的醯亞胺二氯化物(用於NCF3)、硫光氣(用於SCF3)和雙光氣(用於OCF3)——結合氟化銫作為主要氟源,實現了NCF3(R)、SCF3和OCF3陰離子的快速生成(5-7分鐘)。具體而言,他們設計了一個裝填有氟化銫的反應器(packed bed reactor filled with cesium fluoride),當有機前驅物流經這個反應器時,能夠高效地生成三氟甲基-雜原子陰離子。而這些陰離子可以再與多種親電物質反應,形成目標產物(親電物質包括天然物和複雜藥物的中間體,如膽固醇、雄烯二酮、塞來昔布衍生物等)。

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