碳氮原子互換:直接將吲哚轉化為苯並咪唑

對有機化合物進行原子編輯,一直是有機化學家們的願景。近年來,許多方法已經能在有機分子中插入或刪除單一原子。然而,原子互換反應——將分子中的一個原子替換成另一個原子——卻仍然非常稀少,因為這類反應需要在同一個原子周圍,精確地依序進行多個化學鍵的斷裂和形成,同時還不能影響分子中的其它官能基。最近,已有一些團隊報導了氮對碳、氧對氮,以及碳對氮的互換反應。其中,碳對氮互換特別引人注目,因為在藥物化學中有一個「必要氮原子」的概念——在分子中適當位置引入氮原子,往往能顯著改善藥物的性質。然而,這類反應通常需要多個步驟且需要特定的官能基,這限制了該反應的實用性。吲哚,在藥物開發中的應用非常廣泛。然而,吲哚被認為是最難進行原子互換反應的骨架,因為它很容易被氧化成高反應性的代謝物,負面影響了藥物動力學。科學家發現,如果將富電子的吲哚轉變為較缺電子的苯並咪唑(benzimidazole),通常能對藥物動力學產生正面影響,因為這樣可以減少氧化反應。但是,目前還沒有任何方法可以透過碳對氮的互換,直接將吲哚轉化為苯並咪唑。

近日,瑞士蘇黎世聯邦理工學院的研究團隊,成功開發出一種碳對氮的原子互換方法,能將N-烷基吲哚直接轉化為相應的苯並咪唑。這個反應依序進行了氧化裂解、氧化醯胺化、Hofmann重排和環化等步驟,這些步驟都在同一個反應條件下完成。研究團隊使用了市售的苯碘(III)二醋酸酯和胺基甲酸銨作為氮原子來源。實驗結果顯示,該反應對多種官能基具有良好的耐受性,包括烷基取代基、甲氧基和醯胺基等電子供應基團,以及鹵素、酯基和磺醯基等電子吸引基團。這個方法也能應用於氮雜吲哚,產生相應的氮雜苯並咪唑。研究團隊在15個藥物分子上測試了這個方法,成功展示了該反應的潛力,包括PFKFB3激酶抑制劑的前驅物、運動神經元蛋白靶向化合物的衍生物、5-HT1C拮抗劑類似物、葡萄糖激酶活化劑,以及PPAR調節劑等,產率可達15%至93%。研究人員表示,這為製藥產業提供了全新的實用工具。

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