Jung- Mao Hsu, Chunxiao Liu, Weiya Xia, Chung-Yu Chen, Wei- Chung Cheng,
Junwei Hou, Mien- Chie Hung
Science, Volume 390, Issue 6769, Oct 2025

中國醫藥大學 生物醫學研究所 洪明奇講座教授
中國醫藥大學 生物醫學研究所 許榮茂助理教授

本研究旨在探討細胞質核酸感應 (Cytosolic Nucleic Acid Sensing) 途徑作為癌症免疫療法的潛在靶點，並聚焦於STING激動劑在動物模型與人類臨床應用間療效不一的根本原因。研究團隊發現，人類腫瘤中常見的甲基硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 基因純合子缺失，構建了一種抑制性的腫瘤微環境，是導致腫瘤對STING激動劑產生抵抗性的關鍵因素。此抵抗機制依賴於MTAP缺失所導致的代謝物 5'-甲基硫腺苷 (MTA) 大量累積。累積的MTA進而對蛋白精氨酸甲基轉移酶 5 (PRMT5) 產生競爭性抑制。PRMT5活性受損則導致核心免疫調節因子干擾素調節因子3 (IRF3) 的表達顯著下調，從根本上阻礙了細胞質核酸感應通路，削弱了STING激動劑誘導的抗腫瘤免疫反應。為進一步闡明此代謝機制，研究進行了詳盡的細胞與動物模型實驗，並確立了MTAP-MTA-PRMT5-IRF3的機制鏈條。更具臨床轉化價值的是，本研究提出以DFMO靶向多胺生物合成 (polyamine biosynthesis) 的策略，可有效逆轉IRF3的下調現象，成功恢復MTAP缺失腫瘤對於STING激動劑的敏感性。總結而言，本研究不僅揭示了MTAP基因狀態可作為預測患者對STING激動劑療法反應的生物標誌物，更提供了一種具高度操作性與機制創新的聯合治療選項：將STING激動劑與靶向多胺生物合成的藥物聯用，以克服MTAP缺失腫瘤的免疫抵抗，對於拓展癌症免疫治療的範疇與療效皆具有重要的參考價值。