Gou-Tao Huang, and Jen-Shiang K. Yu
J. Org. Chem. 2025, 90, 41, 14541–14556

國立陽明交通大學 生物資訊及系統生物研究所 尤禎祥教授

本研究為磷催化(phosphine catalysis)反應機構的研究，著重於反應物為丙二烯酸酯(allenoates)與烯酮(enones)之[3+2]環化反應。此反應生成兩種不同的區域選擇性(regioselectivity)產物，合成實驗的文獻中指出、受質上的取代基是決定產物分佈的關鍵。為釐清影響區域選擇性的本質，利用密度泛函理論(DFT)計算與微動力學(microkinetics)模擬，系統化地闡明取代基調控產物比例的機制，結果顯示：區域選擇性不僅受Michael加成控制，也受控於Z/E加合物(adduct)平衡位置的調節。於烯酮β位與丙二烯酸酯γ位引入取代基時，立體阻礙使Michael加成途徑能障升高，導致後續反應速率下降，使整體反應動力學由直接動力學控制逐漸轉變為Curtin–Hammett控制模式；電子效應與立體效應則決定四種 Michael 加成模式的相對能量，模擬結果完全符合氧吲哚反應中觀察到的 >95:5 α-選擇性。決定最終產物選擇性的三大關鍵因素為：(1) 受質濃度與反應性(決定後續反應速率)；(2) 分子內/分子間過程間的熵效應(如加合物互變與環化)；以及 (3) 磷催化劑的立體體積(調控 Z/E 加合物平衡)。此外也分析了對磷–丙二烯酸酯化學反應的核心機構，確認加合物互變動力學在反應選擇性中的支配地位。加合物互變與後續反應之間的動力學競合，最終決定下游反應的途徑可及性與產物比例。此機制對於後續設計高度選擇性的磷催化轉化反應具參考價值。