改變藥物分子核心結構的新策略

在藥物研發過程中,科學家經常需要改變候選藥物的核心結構,以尋找藥效更好或副作用更少的新藥物。這種改變核心結構的過程相當重要,因為即使只是將芳香環從一種換成另一種,都可能大幅影響藥物的活性、物理化學性質和藥理特性。舉例來說,降膽固醇藥物立普妥(Lipitor)的核心結構是吡咯環(pyrrole),而科學家將吡咯環改成其他雜環後,就開發出了一系列具有不同療效的藥物,藥物包括pitavstatin、fluvastatin、cerivastatin和rosuvastatin。然而,傳統上要合成這些具有不同核心結構的藥物相當困難,因為核心結構通常在合成的早期階段就被引入,所以科學家必須為每個藥物設計獨立的合成路線,這不僅耗時費力,也限制了藥物開發的效率。因此,如果能開發出一種策略,讓科學家從一個通用的中間體出發,就能快速合成出各種不同核心結構的藥物,這將大幅加速藥物研發的進程。要實現這個目標,關鍵在於找到一個多功能的分子平台,而這個平台必須滿足三個條件:能從常見的起始物製備、可以模組化地安裝多個取代基,以及能被轉化成各種芳香環和非芳香環系統。

近日,美國芝加哥大學的研究團隊,成功開發出利用1,2-噁硼環(1,2-oxaborine)作為多功能平台來實現核心結構多樣化的新策略。1,2-噁硼環是一種含硼和氧的六元雜環,可透過簡單的方法合成,研究團隊製備出了60+種不同取代的1,2-噁硼環。接著,研究團隊利用1,2-噁硼環的多面向反應性,將其轉化為各種不同的環系統。1,2-噁硼環可以與炔烴、烯烴、氮氧化物或對甲苯磺醯腈等進行Diels—Alder反應,再經由逆Diels—Alder反應排除硼氧化物,就能得到苯、萘、吡啶、吡啶酮等芳香環。除此之外,透過氧化硼碳鍵,還可以得到1,4-二酮中間體,能再進一步轉化成吡咯、噻吩、呋喃或吡嗪等雜環;或透過碘化介導的硼刪除反應一步合成呋喃。1,2-噁硼環還能透過氫化反應得到飽和的含硼雜環,再轉化成四氫呋喃或吡咯啶等飽和環系統。最後,研究團隊以含有Lipitor取代基的1,2-噁硼環為基本模型,成功合成出一系列具有不同芳香核心(包括萘、苯、吡啶、吡嗪、噻吩和呋喃)但保留相同取代基的藥物類似物。

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