從羧酸輕鬆合成苯炔前驅物

多取代芳香環在藥物和農用化學品中無所不在,而苯炔(aryne)因其能與親核試劑反應、活化惰性σ鍵等特性,被視為構建複雜芳香分子的強大工具。然而,儘管苯炔具有如此巨大的合成潛力,目前它仍未被合成化學家廣泛採用,原因在於目前的苯炔前驅物存在兩大缺陷:首先,大多數前驅物需要額外加入強鹼或氟化物等試劑才能透過消除反應生成苯炔,這嚴重限制了官能基的相容性;其次,合成這些前驅物的衍生物需要冗長的合成步驟或苛刻的反應條件,例如Kobayashi前驅物。除此之外,大多苯炔前驅物具有高度爆炸性,而由紫外光活化的前驅物則會引發副反應。因此,開發一種易於合成、易於衍生化、且能在溫和條件下活化的苯炔前驅物,對於推動苯炔化學的廣泛應用相當重要。

近日,美國明尼蘇達大學的研究團隊,成功開發出一種新的苯炔前驅物合成策略,該策略以市售的羧酸為起始原料,透過單步反應就能製備出可被藍光或熱活化的苯炔前驅物。研究團隊首先從廉價的2-氟-6-碘苯甲酸出發,開發出無需層析純化的單鍋合成方法,在10克規模下以86%的產率製得前驅物。該前驅物的設計巧妙地利用了鄰位取代基的場效應(field effect)來促進脫羧反應,實驗證實當鄰位取代基為氟、氯、溴、三氟甲基等缺電子基團時,前驅物可在100°C下順利轉化為苯炔並被捕獲,產率高達75%至99%;而當取代基為甲基或氫時,則需要更高的溫度才能反應。研究團隊透過親核芳香取代反應(SNAr),成功將該前驅物衍生化為20種前所未見的胺基苯炔前驅物,這些前驅物不僅能在100°C下熱活化,還能在456奈米藍光照射下被活化,並且能相容於對鹼和氟化物敏感的官能基。除此之外,研究團隊還成功合成了多種吡啶炔(pyridyne)前驅物,而吡啶是FDA批准藥物中最常見的氮雜環,這為藥物發現開闢了新的途徑。

 

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