五員和六員飽和環醚（Cyclic ether）廣泛存在於天然產物與藥物分子中，從有機溶劑、次級代謝產物到碳水化合物和治療藥物，都能見到其蹤跡。由於雜環的化學性質很大程度上取決於環內的雜原子，若能將飽和環醚的氧原子精確地替換為氮、硫或碳等其他原子，便可直接調整分子的生物活性與藥物性質，也為不同藥效基團之間的快速轉換提供了便捷途徑。然而，對非張力環醚（即環張力較低的五員和六員飽和環醚）實現這種「骨架編輯」極為困難，原因主要有三。第一，這類環醚的環張力低、環內氧原子親核性弱，使其在酸性、鹼性、氧化和還原等多種條件下均相當穩定，遠比張力環醚（如氧雜環丁烷）難活化。第二，飽和環醚缺乏π電子，無法透過光誘導氧化開環，因此現有的芳香呋喃轉吡咯方法在此完全無法套用。第三，在含有多個含氧官能基的複雜藥物分子中，如何只精確替換特定的環醚氧原子，是個更大的難題。而現有的氧→氮替換方法大多僅適用於簡單環醚，且需要100至500°C的高溫或強路易士酸，官能基相容性也差。

近日，新加坡國立大學的研究團隊開發了一種以磷為媒介的氧原子替換策略，成功解決了以上難題。他們以廉價的三苯基膦（PPh₃）和N-溴丁二醯亞胺（NBS）作為試劑，在乙腈溶劑中、80°C的溫和條件下，實現了對四至七員飽和環醚的選擇性氧→X（X＝氮、硫、硒或碳）替換。機制研究顯示，PPh₃與NBS在反應中原位生成了磷陽離子中間體，後者活化環內氧原子並引發開環，形成二溴化物親電試劑；再由外加的親核試劑（如芳香胺、硫化鈉或丙二腈）進行雙重親核取代，重建新的環骨架。該方法的起始物適用範圍很廣，可兼容酯、鹵代芳基、氰基、硝基、硼酸酯及硫醚等多種常見官能基，且無需強酸。在後期官能化的應用上，研究團隊成功將2024年全球銷量第三高的小分子藥物empagliflozin的前驅物，在高化學選擇性下分別轉化為其硫類似物和氮類似物（該藥物分子的結構同時存在多達10個含氧基團）；除此之外，一個曾需要從脯胺酸出發、經六步才能合成的阿茲海默症藥物前驅物，透過此方法僅一步即可到位，大幅縮短了合成路徑。