Strain-Release Diversification of 1-Azabicyclobutanes via Bromide/Nickel Relay Catalyzed 1,3-Bis-Carbofunctionalization
Yi–Hua Lee, Che–Ming Hsu, Shinje Miñoza, Ya–Fang Shih, Yu–Chun Ding, Tzu–Yao Hsu,
Song–Ting Chen, Kuei–Chen Chang, Wen–Hsuan Lee, Yuya A. Lin, and Hsuan–Hung Liao
Angew. Chem. Int. Ed. 2026, e22817
國立中山大學 化學系 林渝亞副教授
國立中山大學 化學系 廖軒宏副教授
近年來，利用高環張力分子來開發新型分子結構，已成為有機與藥物化學中的一大研究熱點。其中，1-氮雜雙環[1.1.0]丁烷(ABB)因其極高的環張力，被視為一個極具潛力的分子「彈簧」，只要適當觸發，便能釋放能量並轉化成結構多樣的吖丁啶(Azetidine)骨架，為藥物設計帶來更多可能性。本研究團隊過去即在此領域中有所突破，首次利用鎳金屬催化對ABB 進行環張力釋放，在吖丁啶的 3 號位置建立C(sp²)–C(sp³)的全碳中心。然而，在相同位置導入「飽和碳鏈」的研究卻未被研究過。因此，在延續既有研究基礎下，本次工作進一步拓展這一策略。我們以多類型雙鍵作為反應橋樑，透過吖丁啶自由基的加成反應，結合鈴木偶合(Suzuki coupling)，成功實現雙鍵的1,2-雙官能基化修飾。更進一步地，我們發現只需更換不同的氮活化試劑，反應便能在無需額外優化的情況下，即可進行磺胺化(sulfonamidation)、SN2及 SNAr 反應。藉由這樣的「四組分反應策略」，我們一共合成了超過 60 個例子，其中更包含 7 種具生物活性的衍生物。此外，我們也透過後轉換方式，將所合成的吖丁啶進一步改造成結構新穎的 [4,6] 螺環化合物，包括螺內酯(spirolactone)、螺內醯胺(spirolactam)以及螺醚(spiroether)等。
總體而言，本研究不僅是對「鎳金屬促進 ABB 環張力釋放」概念的進一步延伸，也提供了一條快速、模組化且高度多樣化的分子建構策略。我們期望這項成果能為未來的新藥開發與功能性分子設計，貢獻一份實質的力量。