Lu-Yi Chen, Wei-Lin Lu, Tanvi Pathania, I-Hsuan Chu, Meng-Ru Ho, Wei-Chen Chuang,
Yuan-Chao Lou, Ta I. Hung, Yohei Miyanoiri, Chia-en A. Chang, and Kuen-Phon Wu
J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 7, 7363–7377

中央研究院 生物化學研究所 吳昆峯副研究員

人工智慧（AI）能以出人意料的方式提升蛋白質穩定性—關鍵不只在「把蛋白質本身設計得更緊」，而是把蛋白質周圍的水「設計好」。由吳昆峯副研究員領導的跨國研究團隊發現，AI 設計的泛素型折疊蛋白，能在蛋白質表面形成一層具保護性的「結構化水合外殼（mesostructured hydration shell）」，使其在極端環境下展現卓越耐受性。蛋白質在嚴苛條件下的穩定性，是生物工程的重要核心，直接影響藥物蛋白與工業酵素的可製造性與可保存性。長期以來，主流策略多聚焦於強化蛋白質疏水核心的緊密堆疊；然而，團隊使用深度學習蛋白設計工具 ProteinMPNN 重新設計泛素及相關類泛素時，AI 走出了一條不同的路徑。研究團隊得到的設計變體在多項壓力測試中呈現顯著耐受性。在極端熱條件下（>120 °C）以及去摺疊化學環境中（8 M urea），這些 AI 變體仍能維持折疊。為釐清其分子機制，團隊結合核磁共振光譜與分子動力學模擬解析穩定性來源。結果顯示AI 重新設計蛋白質表面的聚集電荷，促使周圍水形成有序且緊密的網絡，也就是所謂的「結構化水合層」。如同「護盾」，可在熱與化學壓力下提供緩衝，降低啟動錯誤摺疊的機會，從而提升整體穩定性。本研究確立「結構化水合層」是一種可被工程化的穩定 性機制，為蛋白質設計開啟新方向。