在有機合成中，直接對碳氫鍵進行官能化，是一種原子利用率高、步驟精簡的合成策略，因為省去了預先在分子上安裝特殊官能基的步驟，從而大幅縮短合成路徑。然而，如果目標是對缺電子的芳香族化合物進行烷基化，問題便棘手得多。傳統的Friedel-Crafts烷基化反應，只對富電子的芳香族分子有效。Friedel-Crafts反應依賴親電性的碳正離子與芳香環結合，因此只對富電子的芳香環有效；一旦芳香環上帶有缺電子取代基，電子密度降低，碳正離子便無從下手。其他烷基化方法也有明顯缺陷：以有機鋰試劑進行化學計量的芳香環烷基化，需要在極端條件下進行，其官能基相容性極差；以有機汞試劑驅動的自由基路線，雖然不需要過渡金屬，卻必須使用毒性極高的試劑；傳統的Minisci反應提供了另一條自由基途徑，但起始物範圍僅限於芳香雜環，通常還需要酸性活化，且C2與C4位置之間往往缺乏足夠的選擇性。更常見的折衷方案，是預先在芳香環上安裝鹵素，再透過鈀催化的交叉偶聯反應引入烷基片段，但這樣做不僅增加了合成步驟、降低了原子經濟性，在複雜藥物分子的後期修飾階段，殘留的鹵素更可能干擾後續轉化。正是在這樣的背景下，如何開發一套溫和、高選擇性、高官能基相容性的缺電子芳香環碳氫鍵烷基化方法，始終是有機合成化學中難以突破的一大缺口。

近日，英國劍橋大學的研究團隊，開發出一種「反-Friedel-Crafts」烷基化策略，成功填補了上述缺口。他們以DABCO（一種廉價易得的三級胺）作為電子供體，與含有鄰苯二甲醯亞胺酯（RAE）的烷基起始物在DMSO溶液中形成電子供體-受體錯合物；在藍色LED照射下，錯合物內的鍵結斷裂，釋出「親核性的烷基自由基」。該自由基會攻擊缺電子芳香環電子密度最低的位置——以鄰苯二甲腈為例，反應選擇性地發生在C4位，分離產率達84%，與傳統Friedel-Crafts的選擇邏輯恰好相反，由此得名「反-Friedel-Crafts」選擇性。進一步研究發現，該反應的官能基相容性很高，腈基、酮基、酯基和含鹵素的苯環與雜芳環均可作為起始物，整個反應也完全不需過渡金屬或光催化劑。研究團隊更將此策略用於抗愛滋病藥nevirapine、殺菌劑boscalid，以及類固醇合成抑制劑metyrapone等藥物的後期修飾。