捕獲不穩定的重氮天然物

重氮基,是有機化學中一種極度活潑的官能基,含有該結構的微生物天然物(microbial natural products)往往具有強烈的抗腫瘤或抗菌活性,因此長期受到藥物研發的關注;除此之外,重氮化合物在有機合成上也被廣泛用作carbene的前驅物。然而,重氮基極不穩定,遇到光照、加熱、弱酸,甚至機械衝擊都可能分解,這使得含重氮基的天然物在傳統分離過程中往往分解殆盡,難以被發現和鑑定。研究人員透過生物資訊學分析發現,細菌基因組中潛在負責合成重氮天然物的基因簇多達469個,然而其中僅有20個(佔4.3%)已被確認,這表示還有大量的重氮天然物還未被發掘。在重氮基的合成機制方面,目前有兩種可行路徑:一是利用亞硝酸鹽對一級胺進行重氮化,二是由醯肼(hydrazide)與羰基縮合後再自發氧化。但可能還有第三條路徑,即以腙(hydrazone)為前驅物並透過酵素直接氧化成重氮基。

近日,哈佛大學的研究團隊開發了一套策略:利用環炔試劑二苯並環辛炔酸(DBCO-acid)與重氮基發生1,3-偶極環加成反應,將不穩定的重氮天然物轉化為可被液相層析質譜偵測的吡唑衍生物。以此流程,研究團隊從人類肺部病原菌諾卡氏菌(Nocardia ninae)的培養液中,成功鑑定出兩種全新的重氮天然物:4-重氮-3-氧代丁酸和重氮丙酮。若不使用此策略,這兩種化合物在常規質譜條件下幾乎無法被偵測到。後續研究確認,N. ninae基因組中的dob合成基因簇負責產生這兩種化合物,且其中的雙鐵加氧酶Dob3能催化腙的氧化反應,直接生成含有重氮基的化合物。

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