以電化學方式實現環烷的開環多重官能化

在現代有機合成中,環丙烷和環丁烷等張力環(strained ring)是重要的起始物,因為它們的高環張力使碳碳鍵相對容易被活化,進而開環並引入新的官能基,這一特性被廣泛應用於全合成、骨架編輯(skeletal editing)等研究方向。迄今為止,研究者已發展出過渡金屬催化、路易士酸活化、光化學及電化學等多種開環策略。在這些策略中,帶有多電子-缺電子取代基的環丙烷(donor-acceptor cyclopropane)因電子和立體效應的雙重加持,可以高區位選擇性地進行開環;而天然物中更為常見的簡單環丙烷,由於缺乏這些加持,導致反應性相對較低,選擇性也更難控制。另外,現有策略普遍停留在「1,3-雙官能化」的層次,即在環丙烷開環的兩端各引入一個官能基。然而,自然界和藥物化學中的許多重要分子,都需要三個甚至四個連續排列的官能基,例如具有連續碳-氧和碳-氮鍵的preacinetobactin與cytoxazone,以及含有多個碳-氯鍵的mytilipin A,還有糖皮質激素藥物budesonide的多個碳-氧鍵。合成這類分子,遠非雙官能化策略所能應對。現有方法的核心瓶頸在於:完成第一步雙官能化之後,周圍的碳-氫鍵反應性會大幅下降,導致後續無法再引入更多官能基。有機電化學近年以操作條件溫和、可調控性強的特點受到關注,但現有電化學開環方法依然停留在雙官能化層次,無法進行多重官能化。

近日,中國上海交通大學的研究團隊,成功開發出一套電化學方法,能夠對環丙烷和環丁烷進行開環並多重官能化。該策略的核心是「烯烴緩釋池」(olefin slow-release pool,OSRP)機制:張力環開環並雙官能化後,會被緩慢且可逆地消除成烯烴,烯烴隨後被陽極氧化,進而引入第三個官能基。順序會是這樣:張力環→開環雙官能化→消除成烯烴→再氧化,引入第三個官能基→再次消除成新烯烴→再氧化,引入第四個官能基。該方法可對氨基環丙烷進行三重或四重加氧,得到含惡唑啉環的多氧化骨架;結合苯甲酮光催化的光電催化體系,可進一步實現四重加氧;以直流電配合氯化試劑DCDMH(1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin),則得到三氯羥基化產物,此類骨架已知具有抗癲癇的活性。在錳鹽催化下,環丙烷更能透過Hock重排生成6,6-稠環雙環產物。多種藥物衍生的環丙烷化合物,包括痛風藥probenecid與痤瘡藥adapalene,均能順利反應。

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