寡核苷酸藥物（oligonucleotide-based therapeutics）近年來快速崛起，過去十年就有超過二十種獲得核准。為了讓這類藥物在體內更穩定，科學家會改造它們的骨架，最普遍的改造方法是把磷酸二酯鍵上的一個氧原子換成硫原子，形成硫代磷酸酯（phosphorothioate，PS）鍵。這個看似輕微的改動，能大幅提升寡核苷酸抵抗核酸酶分解的能力，也讓人體細胞更容易吸收，因此幾乎所有經美國食品藥物管理局核准的反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）藥物都帶有PS鍵。然而，氧換成硫之後，磷原子上接的四個基團彼此不同，磷本身也成了掌性中心。以藥物nusinersen為例，它含有17個PS鍵，就有131,072種立體異構物。更麻煩的是，不同構型的療效差很多：藥物mipomersen中，S_p構型的PS鍵比R_p構型穩定，帶有3'-S_pS_pR_p排列的樣品，在體內的持久性與藥效都勝過構型隨機的類似物。但主流的「P(III)亞磷醯胺合成法」無法控制磷的構型，只能得到異構物的混合物，既難以純化，也阻礙了機制與療效研究；改用共價接上的掌性輔助基雖能控制構型，但需要多步合成輔助基、用掉與產物等量的試劑，還要靠層析分開異構物，以上種種原因導致難以放大生產。

近日，中國上海交通大學的研究團隊，成功開發出以掌性雙脒（bis(amidine)）有機催化劑控制磷構型的P(V)平台。他們所用的P(V)試劑，是以五氟苯酚（pentafluorophenol）為離去基，是一種能長期存放的白色固體，且可由便宜原料大量製備。反應分兩步，第一步「上載」由催化劑決定構型，催化劑上喹啉的氮先攻擊磷中心，N-H則與磷上的硫形成氫鍵固定住錯合物，另一端的氮再當鹼奪走核苷5'-羥基的質子，使羥基只能從特定方向進攻磷，產率80%、非對映異構物比例（d.r.）96:4；第二步「偶聯」接上第二個核苷，構型完全保留（>99:1），也能建立P-S、P-C與P-N鍵。該團隊還在自動化合成上做出立體構型單純的全PS修飾寡核苷酸；改用金雞納鹼衍生的催化劑後，還能做出3'端上載的單體，讓合成依主流的3'→5'方向進行，也做出立體構型單純的環狀二核苷酸（CDN）。