模組化合成多取代四氫呋喃

環狀結構是藥物分子的核心骨架,統計顯示,藥物中的單環平均帶有2.5個可供延伸的取代位點(growth vectors),顯示藥物化學界很需要能建構多取代環狀結構的合成方法。對飽和雜環來說,這種需求更為明顯,因為它們的sp³立體架構,能在蛋白質活性區產生精準的分子交互作用。然而,合成這類骨架相當困難,因為必須在完全掌控立體化學的前提下,一次建立多個碳−碳鍵或碳−雜原子鍵;環上的取代基和立體中心愈多,難度就愈高。四氫呋喃(tetrahydrofuran,THF)就是最具代表性的飽和雜環,常出現在具強生物活性的海洋天然物中。目前正在進行臨床試驗的非鴉片類止痛藥VX-548(Suzetrigine),是第一個NaV1.8抑制劑,其結構中就有一個高度官能化、含四個掌性中心的四氫呋喃核心。傳統上,化學家是用分子內親核環化、1,4-二醇的酸催化脫水、路易斯酸催化的Prins型環化、[3+2]環加成,或呋喃的氫化來製備四氫呋喃。這些方法雖然好用,但大多是「一個目標、一條路線」,必須從預先官能化且已具單一構型的前驅物出發,經冗長步驟才能得到單一種產物,很不利於快速尋找新藥;其中2,3,4,5-四取代的四氫呋喃更是只有極少數的催化合成案例。因此,若能從簡單易得的原料出發,模組化地組裝出各式各樣的多取代四氫呋喃,並同時精準控制化學選擇性、區域選擇性與立體選擇性,將會是相當重要的突破。

近日,德國明斯特大學與美國加州大學洛杉磯分校的研究團隊,結合金屬光氧化還原催化與路易斯酸催化,成功開發出一套模組化的四氫呋喃合成平台,能一口氣建立四個化學鍵、並精準控制多達四個立體中心,所用原料都便宜易得,例如六甲基二矽烷、1,3-丁二烯與醛。在藍光(425 nm)照射下,光催化劑先氧化六甲基二矽烷,使其矽−矽鍵斷裂,生成三甲基矽自由基與三甲基矽基陽離子(TMS⁺);矽自由基被1,3-丁二烯捕捉後,在鉻催化下與醛結合成矽基高烯丙醇中間體;接著TMS⁺作為路易斯酸,促使該中間體與第二個醛環化。研究人員發現,只要更換光催化劑的陰離子,就能決定反應停在哪一步:用ClO₄⁻時反應會一路環化,讓同一種醛彼此偶合;換成BF₄⁻時,它會與TMS⁺反應生成TMSF與BF₃而使其失去活性,讓反應停在中間體,此時再加入第二種醛,就能在同一鍋中接上兩種不同的醛。這些反應的非對映選擇性(dr)大多超過20:1,研究團隊還做出2,3,4,5-四取代的四氫呋喃,並把該方法用於藥物分子的後期修飾。

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