醯胺鍵（amide bond），是現代藥物分子中最常見的化學結構之一。根據2023年全球零售額前200名的小分子藥物統計，其中117種含有至少一個醯胺鍵，而製藥及製程化學中約有一半的化學轉化步驟都與醯胺鍵的形成有關。舉例來說，治療心血管疾病的apixaban、抗凝血藥物rivaroxaban、抗癌藥物olaparib，以及治療血癌的imatinib，這些藥物分子都含有醯胺鍵。然而，傳統合成醯胺鍵的方法，是先用化學計量的偶聯試劑活化羧酸，再讓活化後的羧酸與胺類化合物進行縮合反應。以治療貧血的藥物vadadustat為例，其傳統合成路線共需五個步驟，且形成醯胺鍵的關鍵步驟必須使用過量的CDI偶聯試劑。這類偶聯試劑不僅用量大、產生大量廢棄物、起始物物的適用範圍窄，且原子經濟性也很差。生物催化策略雖然也能催化醯胺鍵的形成，但傳統的酵素方法仍沿用相同邏輯，也就是一樣要從活化態的羧酸、酯類或腈類出發。近年來，化學界雖開始嘗試以醛類或醇類等低活化態化合物為起點來合成醯胺，例如利用釕錯合物或銅催化劑進行氧化醯胺化反應，但該方法會用到昂貴或劇毒的金屬催化劑。因此，科學界一直期待能開發出以低活化態前驅物為起點、直接合成醯胺鍵的生物催化策略，既省去活化步驟，又符合永續化學的精神。

近日，北京大學的研究團隊成功將醛去氫酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）改造成氧化醯胺酶（oxidative amidase，OxiAm），後者能夠在水溶液中直接催化醛類和胺類的氧化醯胺化反應並生成醯胺鍵，且唯一的氧化劑是空氣中的氧氣。這項改造的關鍵，在於攔截ALDH催化機制中的活性硫酯（thioester）中間體。ALDH原本會將醛先轉化成硫酯中間體，再水解為羧酸；但研究人員藉由蛋白質工程，將其催化口袋中的親水性氨基酸替換為疏水性氨基酸，並擴大胺類起始物的通道寬度（從6.1 Å增至8.1 Å），使胺類化合物能夠搶在水分子之前，與硫酯中間體發生反應，直接得到醯胺。在起始物測試中，該人造OxiAm能高效催化各種苯甲醛、雜環醛及多種胺類的反應，分離產率多在50-93%之間，且即使反應物分子上同時帶有醇基、酮基、羧酸基等其他官能基，OxiAm也只針對醛基進行反應，不會影響其他部位。